메디칼타임즈=문성호 기자폐암 주요 변이를 타깃 하는 '표적항암제' 시장이 날이 갈수록 치열해지고 있다. 특히, 최근에는 다양한 임상연구를 바탕으로 치료제 간 '병용' 조합이 늘어나며 임상현장에서의 치료옵션이 늘어나고 있다.  그렇다면 글로벌 트렌드를 주도하는 미국에서 바라본 주요 폐암 치료옵션과 전략은 무엇일까.연세암센터는 지난 16일 신촌 세브란스병원에서 헬레나 유(Helena A. Yu) 박사를 초청해 'EGFR 및 ALK 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 최적 치료 전략'을 공유했다. 미국 메모리얼슬론케터링 암센터 헬레나 유(Helena A. Yu) 박사는 지난 16일 연세암센터가 마련한 'Scientific Exchange Meeting Korea'에 참석해 '미국 의료진 관점에서의 EGFR 및 ALK 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 최적 치료 전략'을 주제로 강연을 진행했다.우선 이날 강연에서 헬레나 유 박사는 연 이은 임상연구 발표로 글로벌 시장에서 주목을 받고 있는 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 최신 치료전략을 소개했다.EGFR 돌연변이 NSCLC 치료의 경우 3세대 EGFR TKI가 표준 치료로 임상현장에서 활용되고 있다. 대표적인 치료제는 아스트라제네카 타그리소(오시머티닙)다. 또한 회사는 지난해 9월 공개한 FLAURA2 연구를 기반으로 타그리소와 화학요법 병용을 1차 치료로 FDA에 허가를 신청, 최근 승인 받으며 1차 치료 옵션을 추가했다. 여기에 최근 임상연구를 기반으로 얀센은 리브리반트(아미반타맙)와 렉라자(레이저티닙, 유한양행) 병용요법도 1차 치료옵션으로 미국 FDA 승인 심사를 받고 있다. 승인 여부에 따라 미국에서 EGFR 돌연변이 NSCLC 1차 치료로 3가지 옵션이 생기게 되며, 본격적인 시장 경쟁이 전망된다.이제는 표준치료로 평가되는 타그리소에 대한 내성 MET 변이 환자 등 치료에 실패한 환자를 대상으로 한 2차 치료옵션에 관심이 모아지고 있다.여기서 헬레나 유 박사는 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)로 FDA 우선 심사 대상으로 지정된 '파트리투맙 데룩스테칸(HER3-DXd, patritumab deruxtecan)'을 향후 2차 치료 옵션으로 주목했다. 왼쪽부터 연세암센터 임선민 교수(종양내과), 미국 메모리얼슬론케터링 암센터 헬레나 유 박사.머크와 다이이찌산쿄가 공동개발 중인 HER3-DXd는 현재 2회 이상 전신요법제를 사용해 치료를 받은 성인 EGFR 변이 NSCLC 치료제로 허가신청서를 제출한 상황이다. 또 다른 2차 치료 옵션 후보로는 지난해 발표된 바 있는 'MARIPOSA2' 연구로 명명된 '리브리반트+렉라자+항암 화학 병용요법'이다.  애초 연구 설계 상 타그리소 내성에 따른 후속 치료로 진행된 만큼 허가 시 새로운 2차 치료옵션으로 임상현장에서 활용 가능성이 충분하다. 미국 시장에서도 이 같은 점이 최근 주목을 받고 있는 상황.헬레나 유 박사는 "EGFR 돌연변이 NSCLC 치료에 있어 임상연구가 타그리소 병용 또는 새로운 내성 메커니즘을 다루는 데 초점이 맞춰져 있다"며 "치료 순서 상 1차 치료로 타그리소에 이은 후속 치료로 MARIPOSA2 연구를 바탕으로 리브리반트+렉라자+항암 화학 병용요법 조합이 환자 관리 접근법으로 주목받고 있다"고 전했다.ALK 양성 NSCLC 1차 치료전략또 하나의 비소세포폐암 주요 변이로 꼽히는 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase) 양성 비소세포폐암 시장 역시 치료제 간 경쟁이 본격화되는 영역이다.전체 폐암 영역에서 차지하는 비율은 크지 않지만, 2세대 약물 대세 속 3세대 약물의 등장으로 임상현장에서의 경쟁이 한창이다. 이는 미국도 마찬가지다. 1세대 약물로 평가받는 잴코리(크리조티닙, 화이자) 대신 2세대 약물인 알룬브릭(브리가티닙, 다케다), 알레센자(알렉티닙, 로슈)이 대세를 이루면서 3세대 약물인 로비큐아(롤라티닙, 화이자)가 경쟁에 가세하는 형국이다.헬레나 유 박사는 "미국에서는 현재 알룬브릭과 알렉티닙, 로비큐아 세 가지 약제가 1차 치료제로 많이 사용되고 있다"며 "롤라티닙의 민감성이 ALK 변이에 영향을 미쳐 알룬브릭 또는 알렉티닙에 대한 내성으로 이어질 수 있다는 데이터가 확인된 바 있다. 이 같은 데이터를 근거해 근거기반 순차 치료가 이뤄지고 있다"고 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자폐암 주요 변이를 타깃 하는 '표적항암제' 시장이 날이 갈수록 치열해지고 있다. 특히 지난해에는 차세대 신약의 등장 속 제약사 간 치열하게 영역 다툼을 벌이며 새로운 리그를 열고 있는 상황이다. 올해의 경우 건강보험 급여 확대 등 다양한 이슈로 시장은 더 커질 것이란 분석이다.EGFR 표적 '타그리소‧렉라자' 8일 제약업계에 따르면, 지난해 국내 폐암 치료제 시장에서 가장 치열한 분야를 꼽는다면 단연 상피세포 성장인자 수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 돌연변이 양성 비소세포폐암(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) 표적항암제 시장이다.글로벌 표준 요법으로 국내에서도 활용되는 3세대 표적항암제 타그리소(오시머티닙, 아스트라제네카)에 더해 국산 신약인 렉라자(레이저티닙, 유한양행)이 시장에 본격 가세했기 때문이다.이 가운데 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 타그리소의 지난해 국내 원외 처방액은 895억원으로 직전연도(904억원)보다 근소하게 감소한 것으로 나타났다. EGFR, ALK 등 주요 변이별 비소세포폐암 치료제 제품사진이다. 지난해 매출 증가 속에서 올해는 급여 적용 이슈가 핵심으로 부상하고 있다.비급여 처방액까지 더한다면 매출은 더 클 것이라고 평가되지만 국내 처방시장에서의 매출 정체현상이 뚜렷한 모습이다. 이러한 이유는 지난해까지 1, 2세대인 이레사, 타쎄바, 지오트립 등 기존 EGFR 티로신키나아제(TKI) 투여 후 내성이 생긴 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 처방되는 2차 치료제로 급여를 적용받아 온 데다 3세대 국산 신약이 처방시장에 본격 활용돼 왔기 때문이다.렉라자가 지난해 임상현장에서 본격 활용되면서 타그리소의 매출 정체에 원인으로 추가된 것이다. 실제로 렉라자는 지난해 유비스트 통계로 250억원의 매출을 기록했다. 그렇다면 올해는 어떨까. 올해의 경우 3세대 표적항암제인 타그리소와 렉라자 모두 1차 치료제 급여가 적용되면서 매출 증가가 예상된다. 동시에 두 치료제 단독요법 간의 본격적인 자존심 싸움이 시작되는 해이기도 하다.임상현장에서는 두 치료제가 1차 치료부터 급여로 적용된 가운데 선택사항은 무엇일까.환자 입장에서 치료비 부담이 치료제간 차이가 없어진 만큼 환자 특성에 따라 처방이 달라질 것이란 평가다. 다만, 아직까지 급여 확대 초기인 만큼 시간이 필요하다는 의견이 지배적이다.고대구로병원 이승룡 교수(호흡기내과)는 "두 치료제가 서로 동등한 위치로 렉라자는 그동안 처방 경험이 적었는데 EAP를 통해 이상반응(side effect) 등을 확인할 수 있었다"며 "타그리소는 그동안의 축적된 처방경험이 많기 때문에 안전성 면에서는 상대적으로 긍정적으로 평가할 수 있다. 일단 상반기 동안 치료제를 처방하면서 치료제 간의 비교를 해야 할 것 같다"고 평가했다. 연세암병원 임선민 교수(종양내과)는 "개인적으로는 우선 전이 병소가 많거나 변이 개수가 많은 환자는 연구에서 확인된 PFS를 근거로 보다 강력한 치료제를 적용해야 한다"며 "연구 내용을 근거로 L858R 같은 경우 렉라자가 우선 적용될 수 있을 것"이라고 말했다.임선민 교수는 "80세 이상의 여성 등 나이가 많거나 당뇨병으로 손발 저림이 있는 환자라면 타그리소를 선호할 것이다. 환자 별로 개개인의 특성에 따라 처방해야 하며, 특정 치료제를 절대적으로 제시하기는 어렵다"고 설명했다.더불어 EGFR 돌연변이 조기 비소세포폐암 환자 수술 후 보조요법(adjuvant)에서의 타그리소 활용도 증가세도 향후 주목해볼만 하다. 최근 타그리소의 급여 적용을 둘러싸고 타 적응증 활용에 있어서도 비급여 투여 가격이 인하됐다는 평가도 나온다.임선민 교수는 "최근 타그리소는 수술 후 보조요법에서의 활용도가 크게 늘었다"며 "가격이 많이 인하된 배경이 작용한 것 같다. 이는 최근 1차 치료 보험 적용과 함께 전체적으로 약가가 인하된 이유인 것 같다"고 예상했다.ALK 시장 세대 간 치료제 경쟁 본격화또 하나의 비소세포폐암 주요 변이로 꼽히는 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase, 역형성 림프종 키나제) 변이 비소세포폐암 시장 역시 차세대 신약이 강세를 보이며 시장 확대를 이끌고 있다.ALK 변이 비소세포폐암 치료제 시장은 2세대 약물이 대세를 이루면서도 3세대 약물의 등장으로 임상현장에서의 경쟁이 한창이다. EGFR, ALK 등 주요 변이별 비소세포폐암 치료제 별 매출액 현황이다. 급여 적용 속에서 치료제 간 세대교체 및 경쟁이 본격화되는 모양새다.주된 1차 치료에서 기존 1세대 약물 대신 2세대가 주된 치료법으로 활용된 후 2차 치료로 3세대 약물을 활용하는 치료패턴이 임상현장에 자리 잡았다.대세 치료제를 꼽는다면 단연, 2세대 대표 약물인 로슈의 '알레센자(알렉티닙)'다. 유비스트 기준으로 336억원을 기록하면서 눈에 띄는 성장세를 기록했다. 동시에 최근에는 수술 후 보조요법에서도 임상적 효과를 입증해 향후 급여 확대의 여지가 충분하다.여기에 알레센자와 함께 동일한 2세대 약물로 평가받는 다케다의 '알룬브릭(브리가티닙)'도 지난해 유비스트 기준으로 105억원의 처방액을 기록해 성장세를 이어나가는 모습이다. 반면, 1세대 약물로 평가받는 잴코리(크리조티닙, 화이자)는 2세대 약물의 성장세에 밀려 매출 감소가 확연한 것으로 나타났다.주목되는 점은 화이자가 잴코리 대신 내세운 3세대 약물 '로비큐아(롤라티닙)'다. 로비큐아의 경우 지난 2022년 9월부터 ALK 변이 비소세포폐암 2차 치료에 급여로 적용되면서 국내 처방액 증가가 본격화됐다. 다시 말해, 잴코리나 알레센자, 알룬브릭에 반응하지 않은 환자를 대상으로 한 2차 치료에 급여가 적용 중이다.이를 통해 유비스트 기준 110억원의 처방액을 기록하면서 급성장했다.급기야 최근 화이자는 급여확대를 추진 중이다. 지난 달 심평원은 약제급여평가위원회 논의를 통해 정부가 제시한 약가를 화이자 측이 받아들인다면 급여확대의 적정성이 있다고 평가했다. 다시 말해, 때에 따라선 올해 상반기 내 2, 3세대 간 치료제 간의 본격적인 임상현장 영역 다툼이 벌어질 수 있다는 뜻이다. 다만, 임상현장에서는 아직까지 1차 치료에 로비큐아를 활용하는 것을 두고서는 경혐 측면에서 조심스러운 입장을 내비쳤다.익명을 요구한 서울의 A대학병원 혈액종양내과 교수는 "로비큐아가 퍼스트 라인도 국내 허가를 받아 현재 급여가 추진 중이지만 임상현장에서 사실 쓰기에 주저함을 갖고 있다"며 "치료제 활용에 따라 발생할 수 있는 독성 등 이상반응(side effect) 등을 고려해야 하기 때문"이라고 평가했다. 그는 "붓거나, 식욕이 높아져 살이 찌거나, 콜레스테롤 및 글루코스 수치도 상승할 수 있어 임상현장에서 다루기가 쉽지는 않다"며 "다만, 급여 확대가 논의 중인 시점에서 연구에서 입증된 연구 결과를 바탕으로 향후 활용도 측면에서 2, 3세대 약물 간 경쟁이 예상된다"고 전망했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "역형성 림프종 인산화효소(이하 ALK) 양성 비소세포성폐암을 비롯한 폐암 영역에 효과가 뛰어난 치료제들이 등장하면서 진료 현장뿐만 아니라 연구 영역까지 치료 환경 전체가 역동적으로 변화하고 있다." 국내에서도 가장 많은 환자군이 있는 대표적인 암으로 꼽히는 폐암은 재발확률이 높다는 특징을 가지고 있어 지속적으로 새로운 치료옵션이 등장하는 암종이기도 하다. 이러한 다양한 치료제의 등장으로 인한 큰 변화 중 하나는 과거 일시적인 생존 연장을 넘어 완치 목표로 치료를 진행할 수 있다는 게 전문가의 설명. 이중 ALK 양성 비소세포성폐암 역시 최근 2세대 치료제의 1차 치료 급여권 진입과 3세대 치료제의 등장 등 의료진이 선택할 수 있는 옵션이 증가하는 모습을 보이고 있다. 양산부산대병원 윤성훈 교수 이에 대해 양산부산대 호흡기내과 윤성훈 교수는 최근 ALK 양성 비소세포성폐암(이하 ALK 폐암)의 옵션 증대가 4기 환자에게 있어서 다양한 치료목표를 제시할 수 있다는 점을 주목했다. 윤 교수가 꼽은 ALK 폐암 치료 환경의 가장 큰 변화는 앞서 언급한 바와 같이 4기 단계의 환자가 일시적인 생존연장을 넘어 완치를 목표로 치료를 진행할 수 있게 된 부분. 윤 교수는 "전체 폐암 환자 중 4기 환자가 약 40%로 가장 많은 비중을 차지하고 있지만 과거에는 무진행생존기간 또는 전체생존기간을 길게 연장하는 것이 최선의 목표였다"며 "지금은 치료 효과가 개선된 신약들이 잇따라 개발되면서 4기 환자들의 완치가 충분히 실현 가능해졌다"고 말했다. 이어 그는 "최근에 등장한 치료제들은 대부분 효과가 뛰어나 기대할 수 있는 생존기간이 거의 비슷하다"며 "이제는 이상반응이 적고 복약 순응도가 높은 약제를 처방해 삶의 질 개선도 함께 확보할 수 있는 치료 전략으로 나아가고 있다"고 강조했다. 이밖에도 3기 환자에서도 표적 치료제와 면역 항암제를 수술 전후 보조요법으로 활용하는 연구도 활발하게 진행 중이라는 게 그의 설명. ALK 폐암으로 시각을 좁혀보면 기존에 1세대 표적 치료제인 잴코리(성분명 크리조티닙)에 이어 2세대 치료제인 알룬브릭(성분명 브리가티닙)이 올해 4월부터 1차 치료로 급여가 확대된 상태다. 급여권에 새로운 옵션이 등장한지 반년 이상이 지난 시점에서 어떻게 평가를 내리고 있을까? 그는 ALK 폐암에 미충족 수요로 남아있었던 뇌전이 부분에서 이득을 볼 수 있다는 것을 긍정적으로 평가했다. 윤 교수는 "1세대 치료제인 크리조티닙이 뇌전이 환자에서 효과가 미흡한 점이 결정적인 한계로 지적돼 왔었다"며 "크리조티닙 치료를 진행하는 과정에서 뇌전이가 발생하면 환자의 삶의 질이 저하될 뿐만 아니라 다음 치료 옵션의 사용기회가 사라질 수도 있다"고 밝혔다. 이러한 관점에서 2세대 치료제인 알룬브릭의 경우 ALTA-1L 임상시험을 통해 뇌전이 환자에 대해서 치료 효과를 확인한 바 있다. 임상 결과에 따르면 알룬브릭은 기저상태에서 모든 뇌전이 환자를 대상으로 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 71% 낮췄고, 두개내 무진행생존기간(iPFS) 중앙값 역시 24.0개월로, 5.5개월을 보인 크리조티닙 투여군 대비 4배 이상 연장시켰다. 치료 옵션을 선택하는 부분에 대해서는 환자상태와 의료진의 판단이 필요하지만 윤 교수의 경우 더 좋은 치료제를 선제적으로 사용하는 것이 필요하다는 시각. 윤 교수는 "효과가 확인된 치료제를 앞 차수에서 사용하는 것이 후기 치료 차수에서 사용하는 것보다 예후개선과 치료성적을 높이는데 더 효과적이라고 본다"며 "질환이 진행될수록 한 가지 치료제 만으로는 충분한 효과를 볼 수 없는 경우가 많아 선제적인 대응이 중요하다는 생각"이라고 전했다. 즉, 알룬브릭의 경우 최근 1차 치료제로 급여가 가능해진 만큼 뇌전이 효과가 우수한 알룬브릭 등 2세대 표적 치료제를 사용하는 것이 환자 예후 개선 및 뇌전이 위험 감소에 있어 치료적 이점이 더 크다는 의견. 양산부산대병원 윤성훈 교수 다만, 최근 3세대 치료제인 로비큐아(성분명 롤라티닙)가 지난 8월 식품의약품안전처의 허가를 받은 상태. 급여의 문제가 남아 있지만 2세대 치료제 이후에 사용할 수 있다는 부분에서 의료진이 선택할 수 있는 옵션이 늘어난 상황이다. 이에 대해 윤 교수는 "현재 글로벌 가이드라인에서는 알룬브릭 등 2세대 ALK 표적 치료제를 1차 치료에서 사용한 뒤 3세대 치료제를 사용하도록 권고하고 있다"며 "하지만 2세대 치료제 간 치료 반응이나 생존기간은 비슷한 반면, 이상반응이 다르게 나타나 환자에 맞춰 최선의 약제를 선택하고 있다"고 언급했다. 끝으로 윤 교수는 폐암 치료와 관련해 적절한 치료제를 조기에 사용하는 것이 중요한 만큼 폐암 선별검사의 중요성을 강조했다. 그는 "ALK 양성 비소세포성폐암은 효과가 우수한 치료제를 1차에 사용할 수 있게 되면서 평균생존기간이 약 5년 가까이 연장될 만큼 상황이 매우 고무적"이라며 "조기 단계에서 환자들이 진단을 받아 좋은 약제로 치료를 빨리 시작하기 위해서는 폐암 선별검사가 무엇보다 중요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 역형성 림프종 인산화효소(이하 ALK) 양성 비소세포성폐암 치료제 알룬브릭(성분명 브리가티닙)이 지난해 8월 적응증 확대 이후 급여권에 진입했다. 알룬브릭 제품사진 한국다케다제약은 알룬브릭이 4월부터 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포성폐암 1차 치료에도 건강보험 급여가 확대 적용된다고 1일 밝혔다. 알룬브릭은 2018년 11월 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 ALK 양성 진행성 또는 비소세포성폐암 치료제로 국내 허가를 받은 후, 2020년 8월 27일 1차 치료제로 적응증을 확대한 바 있다. 이번 급여 확대를 통해 ALK 양성 비소세포성폐암 환자의 1,2차 치료 모두에서 급여가 가능해졌다. 알룬브릭은 ALK 양성 비소세포성폐암의 대표적인 미충족 수요인 내성과 뇌전이, 삶의 질 개선 등에서 우수한 임상시험 데이터를 확인됐다는 게 다케다의 설명이다. ALTA-1L 2차 중간 분석 결과, 알룬브릭은 크리조티닙 대비 질환 진행 또는 사망 위험을 약 51% 개선했으며, 연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 알룬브릭 군이 29.4개월, 크리조티닙 군이 9.2개월로 3배 이상 연장한 것으로 확인됐다. 또한 기저상태에서 뇌전이가 있는 환자에서 두개내 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮추면서 뇌전이 환자에서도 기존 2세대 치료제 대비 우수한 치료 효과를 보인 것으로 나타났다. 이를 바탕으로 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서 ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료에서 Category 1 수준의 선호 요법(preferred)으로 권고되고 있다. 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "알룬브릭은 작년 8월 적응증 확대 이후 ALK 양성 비소세포성폐암 1차 치료에서 중요한 치료 옵션으로 자리잡고 있다"며 "여전히 존재하는 미충족 수요 충족 외에도 하루 1회 복용으로 질환 관리가 가능하다는 점에서 더 나은 치료적 이점을 제공할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.

메디칼타임즈=문성호 기자 폐암 표적치료제인 '알룬브릭(브리가티닙)'이 1차 치료제 승인 7개월 만에 급여권에 포함될 전망이다. 제품사진. 건강보험심사평가원은 최근 이 같은 내용을 골자로 한 암환자에게 '처방·투여하는 약제에 따른 공고 개정안'을 공개하고 의견수렴 단계인 것으로 나타났다. 이 과정에서 특별한 의견이 제기되지 않는다면 오는 4월 1일부터 개정 공고안이 적용돼 1차 치료에서부터 건강보험 급여가 적용되게 된다. 알룬브릭은 2019년 4월 건강보험 급여 이후 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, 이하 ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료에 사용돼 왔다. 이 가운데 지난해 8월 말 다케다제약은 식품의약품안전처로부터 기존 1차 ALK 억제제로 치료받은 경험이 없는 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게도 사용이 가능하도록 적응증 확대 허가를 받은 바 있다. 의약품 시장조사기관 아이큐비아에 따르면, 알룬브릭의 지난해 국내 매출액은 약 40억원 규모다. 이 가운데 심평원은 제약사에 급여확대 요청에 따라 암질환심의위원회를 통해 해당 안건을 논의해 1차 치료제까지 급여를 확대하기로 결정했다. 심평원은 교과서·가이드라인·임상논문 등을 토대로 이 같은 결정을 내렸다고 설명했다. 실제로 이전에 ALK 저해제로 치료받은 적이 없는 ALK 양성 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개표지, 3상 임상시험(ALTA-1L)에서 크리조티닙을 비교한 결과, 무진행생존기간 중앙값은 각각 24개월, 반응률 74%였다. 동시에 NCCN 가이드라인에서 ALK 양성 비소세포폐암 1차에 'preferred regimens, category 1'로 권고되고 있다. 심평원 측은 "현재 급여 인정되는 대체요법 알렉티닙, 세리티닙과 유사한 임상적 유용성이 확인되는 점 등을 고려해 투여단계 1차에 급여를 인정했다"고 설명했다. 한편, 심평원은 알룬브릭 1차 치료제 급여 확대와 함께 전립선암치료제 '탁소셀(도세탁셀)' 병용요법 및 '자이티가정(아비라테론)' 선별급여도 신설했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 ALK 양성 비소세포폐암에서 '알룬브릭'이 1차 치료제로 적응증이 확대된다. 한국다케다제약(대표 문희석)은 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, 이하 ALK) 양성 비소세포폐암 치료제 알룬브릭(브리가티닙)이 8월 27일 식품의약품안전처로부터 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 적응증 확대 허가를 받았다고 밝혔다. 알룬브릭은 2019년 4월 보험 급여 이후 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료에 사용돼 왔다. 이번 적응증 확대로 알룬브릭은 기존 1차 ALK 억제제로 치료받은 경험이 없는 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게도 사용이 가능해졌다. 이번 허가는 이전에 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 275명을 대상으로 진행된 ALTA-1L 임상시험의 2차 중간 분석을 기반으로 이뤄졌다. ALTA-1L 임상시험의 주요 평가변수는 객관성을 높이기 위해 연구자가 아닌 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회) 평가로 진행됐다. 1차 평가변수는 BIRC가 평가한 무진행생존기간(PFS)이며, 주요 2차 평가변수는 BIRC가 평가한 알룬브릭의 객관적 반응률(ORR), 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR), 두개내 무진행생존기간(intracranial PFS), 전체생존기간(Overall Survival, OS) 등 이었다. 2019년 6월까지의 진행상황을 토대로 시행한 2차 중간 분석 결과, 알룬브릭을 투여 받은 환자들은 크리조티닙군 대비 질환 진행 또는 사망 위험을 약 51% 개선한 것으로 확인됐다. 또한 BIRC가 평가한 알룬브릭군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 24.0개월로, 크리조티닙군 대비 약 2배 이상 높은 것으로 나타났다. 연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 알룬브릭군이 29.4개월, 크리조티닙군이 9.2개월로 확인되면서 약 3배 차이를 보였다. 특히, 알룬브릭은 뇌전이 환자에서 크리조티닙 대비 유의미한 치료 효과를 보인 것으로 확인됐다. 연구 시작 시점에 기준치에 해당되는 뇌전이를 진단받은 환자군의 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR)은 알룬브릭 투여군 78%, 크리조티닙 투여군 26%였다. 모든 뇌전이 환자를 대상으로 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮춘 것으로 나타났다. 안전성 프로파일은 전반적으로 2상 ALTA 임상시험으로 확인된 기존의 안전성 프로파일과 유사했으며, 새로운 안전성 문제 또는 주요 위험은 추가로 확인되지 않았다. 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "알룬브릭은 2차 중간 분석 결과임에도 불구하고 ALK 양성 비소세포폐암 환자들의 뇌전이 유무와 관계없이 우수한 임상적 유효성을 보였으며, 우수한 내약성과 낮은 장기 독성 발현률 등으로 환자들의 삶의 질까지 개선한 치료제"라면서 "알룬브릭은 하루 1회 복용이 가능하다는 점에서 환자들의 복용 편의성까지 개선한 치료 옵션이다. 향후 발표될 최종 임상 결과 또한 좋은 수치를 보일 것으로 기대되는 만큼, 알룬브릭이 국내 ALK 양성 비소세포폐암 환자들과 그 가족, 의료진에게 새로운 희망을 제시할 수 있을 것"이라고 전했다. 한편 알룬브릭은 지난 4월과 5월 각각 미국 식품의약국(FDA)과 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 승인받은 바 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 표적항암제 '알룬브릭'의 치료적 지위가 한 단계 확대될 전망이다. 난치성 암종으로 꼽히는 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 분야에서, 미국FDA 및 유럽EMA 등 주요 글로벌 허가당국으로부터 1차 치료제로의 적응증 확대 전선에 긍정적인 입장이 포착되고 있기 때문이다. 알룬브릭. 최근 다케다제약의 ALK 유전자 변이를 타깃하는 차세대 TKI 제제인 알룬브릭(브리가티닙)의 적응증 확대 전략이 본격적인 절차를 밟기 시작했다. 지난달 25일(현지시간) 미국FDA로부터 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 '신약보충 허가신청서(supplemental New Drug Application, 약칭 sNDA)'를 우선 심사 승인받은데 이어, 이달 2일 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)에서도 승인 권고에 긍정적 입장을 전달받은 것이다. 이에 따르면, EMA 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)는 역형성림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, 이하 ALK) 억제제 치료를 받은 적이 없는 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 성인 환자에서 알룬브릭 단독요법의 승인을 권고하는데 긍정적 의견을 채택했다. 먼저 알룬브릭을 1차 치료제로 사용하기 위한 FDA 허가신청서는, ALK 억제제 치료 경험이 없는 해당 환자에서 '크리조티닙' 치료군과 알룬브릭의 안전성과 효능을 비교 평가한 3상임상 'ALTA-1L 연구' 결과를 근거로 하고 있다. 주요 결과에서 알룬브릭은 크리조티닙과 비교해 연구시작 시점에 뇌전이가 있는 환자에서 유의미한 반응을 보이며 우월성을 제시했다. 이에 따라 미국지역의 경우, 전문의약품허가신청자 비용부담법(PDUFA) 조치 예정일은 올해 6월 23일로 예정된 상태다. 유럽에서도 분위기는 비슷하다. 약물사용자문위원회가 긍정적 평가를 내린데 대해 유럽연합 집행위원회(European Commission, EC)가 최종 결정을 위한 후속 검토에 착수하게 된 것이다. 일단 ALTA-1L 연구의 주요 데이터를 보면, 2년 이상의 추적조사에서 알룬브릭은 맹검독립평가위원회(Blinded Independent Review Committee, BIRC) 평가 기준 연구시작시 뇌전이 환자에 두개 내 질병 진행 또는 사망 위험을 69% 감소시켰다. 또한 항암제 평가의 주요 기준이 되는 무진행 생존(Progression-Free Survival, PFS) 지표에 있어 BIRC 평가 기준 24.0개월(중앙값)로, 크리조티닙 11.0개월 대비 두 배 이상의 차이를 보였다. 연구진 평가 기준으로는 각각 29.4개월, 9.2개월로 더 큰 차이를 나타냈다. 알룬브릭의 안전성은 앞서 나온 정보와 유사했다. 가장 흔한 3등급 이상 치료관련 이상반응(TEAEs)은 CPK 상승(24.3%), 리파아제 상승(14.0%) 및 고혈압(11.8%)이었으며, 크리조티닙치료군의 경우 ALT 상승(10.2%), AST 상승(6.6%) 및 리파아제 상승(6.6%)으로 보고됐다. 한편 알룬브릭은 미국, 캐나다, 유럽연합(EU)을 포함한 40여 개국에서 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 가운데 크리조티닙 치료를 받았으나 질환이 악화됐거나 크리조티닙 치료가 불가능한 환자의 치료제로 승인받았다. 현재 1차 치료제로는 적응증 승인을 받지 않은 상태다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 ALK 양성 폐암 치료제 시장 1차약 진입을 겨냥한 '알룬브릭'의 2년 추적관찰 결과가 첫 공개된 가운데, 기존 1차 표적항암제 '크리조티닙' 대비 사망 및 질병 진행 위험을 76% 감소시키는 치료 결과를 내놓았다. 뇌전이 발생 여부와 관계 없이 새롭게 해당 폐암을 진단받은 환자를 대상으로 잡았다는 점에서, 1차 약물치료 옵션으로의 진입 가능성을 제시했다는 평가다. 다만, 임상 설계상 '임상저자 평가'와 '맹검리뷰' 평가 방식 두 가지로 분석한 결과에서는 이러한 치료 혜택간 일부 차이가 나타나며 추가적인 검증이 필요하다는 의견도 나온다. 23일(현지시간) 유럽임상종양학회 아시아회의(ESMO Asia Congress)에서 공개된 알룬브릭(브리가티닙)의 3상임상인 'ALTA-1L 연구' 결과가 추가로 발표됐다. 주요 데이터를 보면, 25개월에 걸쳐 진행된 추적관찰 결과 알룬브릭 치료군에서는 뇌로 폐암이 전이된 환자를 대상으로 사망 및 질환 진행 위험을 76% 감소시켰다. 더불어 뇌전이 여부에 상관없이 모든 등록 환자에서 사망 또는 질환 진행 위험을 57% 낮춘 것으로 나타났다. 주목할 점은, 이러한 결과지가 ALK 양성 폐암 치료제 시장에 주요 옵션으로 꼽히는 크리조티닙과의 비교를 통해서 확인됐다는 대목. 주저자인 콜로라도의대 암센터 조이스 제프(Joyce Zeff) 교수는 "2년 여의 추적관찰 기간 브리가티닙은 전반적인 뇌내 유효성 결과에 일관된 결과를 나타내는데 더해, ALK 양성 비소세포폐암에 1차약으로서 크리조티닙 대비 환자 삶의 질을 유의하게 개선시켰다"며 "특히 뇌전이 여부에 상관없이 새롭게 진단된 비소세포폐암 환자에서도 일관된 유효성을 보였다"고 밝혔다. 이번 연구의 특징은, 주요 결과 분석을 두 가지 평가기준으로 구분했다는 것이다. 임상책임자 평가와 맹검리뷰방식(blinded independent review committee, 이하 BIRC)으로 각각의 결과를 저울질한 것이다. BIRC 평가 결과의 경우, 무진행생존기간(PFS)과 관련해 사망 또는 질환 진행 위험을 51% 줄였다는 중간 분석결과가 올해 6월 공개된 바 있다. 이와 관련, 연구 시작시 뇌전이를 가진 환자에서는 사망 또는 뇌내 질환 진행 위험을 69% 줄였고 뇌내 PFS는 알룬브릭 치료군에서 24개월(중간값)로 크리조티닙 치료군 5.6개월과는 유의한 차이를 보고했다. 다만, 연구자 평가에서는 두 치료군 모두 5.9개월로 유의한 차이가 없었다. 내뇌 객관적 반응률(ORR)은 뇌전이 환자에서 알룬브릭 치료군이 78%로, 크리조티닙 치료군 26%와는 차이를 보였으나, 뇌내 치료반응기간(DOR) 중간값에는 두 치료군 모두 9.2개월로 통계적으로 의미있는 차이가 없었다. 결과 해석을 놓고, BIRC 평가 결과와 연구자 평가에는 일부 차이가 있었다는 점이다. 비교적 BIRC 평가 결과에서 개선효과가 두드러졌다. ORR은 알룬브릭 치료군(74%)이 크리조티닙 치료군 62%에 비해 앞섰으며, 새롭게 ALK 양성 폐암을 진단받은 환자의 삶의 질(Quality of life, 이하 QoL) 및 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 비교에서도 앞서는 개선효과를 나타냈다. 이 밖에도 가장 흔한 3등급 이상의 치료 관련 응급이상반응(TEAEs)은 각각 차이를 보였다. 알룬브릭 치료군에서 CPK(24.3%), 리파아제(14.0%), 고혈압(11.8%) 순으로 관찰됐다. 크리조티닙 치료군에서는 ALT(10.2%), AST(6.6%), 리파아제(6.6%) 순으로 수치가 증가했다. 또한 알룬브릭 치료군과 크리조티닙 치료군에서는 간질성 폐질환 등 폐 관련 사건 발생이 각각 5.1%, 2.2%로 관찰됐으며, 이상반응에 따른 치료 중단율은 알룬브릭 치료군과 크리조티닙 치료군에서 각각 12.5%, 8.8%로 유의한 차이를 나타냈다. 이날 다케다 본사측은 입장문을 통해 "추적관찰 결과 알룬브릭은 해당 환자군에서 2년 이상 질환 진행을 늦추고 뇌전이 환자에 질환 진행 위험을 유의하게 줄이는 개선효과를 나타냈다"면서 "추후 글로벌 보건당국에 관련 자료 제출을 진행할 계획"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=이창진 기자 초고가 척수성 근위축증 신약 '스핀라자주'의 보험상한가 9235만원(1회)으로 급여 등재된다. 아울러 스핀라자도 급여관문을 통과했다. 보건복지부는 3일 심사평가원 서울사무소에서 열린 건강보험정책심의위원회(이하 건정심)에서 약제 급여 목록 및 급여 상한금액표 개정안을 심의 의결했다. 건강보험공단과 제약간 약가협상이 완료된 2개 약제, 약가협상 생략 3개 약제이다. 5q(5번 염색체 위치 돌연변이)로 발생하는 희귀질환인 척수성 근위축증 치료 주사제인 '스핀라자주'(성분명 뉴시너센나트륨, 사이넥스) 약가 상한금액이 9235만 9131원으로 확정됐다. 재발 또는 불응성 다발골수종 치료제인 '다잘렉스주'(성분명 다라투무맙, 한국얀센) 0.1g/5ml 39만 1653원, 0.4b/20ml 156만 6612원으로 의결됐다. 이 두 약제는 환급형과 총액제한형을 결합한 형태로 청구금액 일정비율 그리고 연간 예상 청구액 총액을 초과하면 초과분 일정비율을 제약사가 건강보험공단에 환급하는 방식이다. 약가협상을 생략한 3개 의약품은 환자안전 조치 등을 전제로 조건부 의결했다. 당초 아고틴정 25밀리그램(성분명 아고멜라틴, 환인제약)은 591원, 파슬로덱스주(성분명 풀베스트란트, 한국아스트라제네카) 56만 7595원, 알룬브릭정30밀리그램(성분명 브리가티닙, 한국다케다제약) 2만 9709원, 알룬브릭정90밀리그램 6만 9322원, 알룬브릭정180밀리그램 10만 3984원 등이다. 복지부는 4월 8일부터 급여 적용할 예정이다. 지난주 발표된 제네릭 의약품 약가제도 개편방안은 보고됐다. 복지부는 2018년 발사르탄 사태에서 드러난 복제약 난립과 위탁 공동 생동성시험 허용, 저가 원료의약품 사용, 높은 복제약 가격 구조 등의 문제점 개선에 초점을 맞췄다. 식품의약품안전처의 '1(원 제조사)+3(위탁제조사)' 위탁생동 품목 허가 수 제한과 3년 후 위탁 생동제도 폐지 등도 반영했다. 개선방안은 제네릭 개발 노력에 따른 약가 차등으로 20개 내에서 건강보험 등재 순서와 상관없이 자체 생동성 시험 실시와 등록 원료의약품 사용 등 2개 기준 요건 충족 여붕 따라 가격을 산정했다. 2개 모두 만족하면 53.55%, 1개 만족은 45.52%(53.55%의 85%), 만족 요건 없으면 38.69%(45.52%의 85%)이며 20개 이후 최저가의 85%를 적용한다. 제네릭 의약품 약가 일괄인하에서 대폭 후퇴한 이번 개선안은 관련 규정 개정 후 올해 하반기 시행될 예정이다.

메디칼타임즈=문성호 기자ALK 양성 비소세포폐암 치료 신약인 '알룬브릭'이 국내 처방권 진입에 이어 급여권에도 발 빠르게 진입을 시도하고 있다. 일단 급여 적정성이 있다고 판정 받음으로써 첫 관문을 무사히 통과했다. 반면, 아스트라제네카의 유방암 치료제 파슬로덱스(단독요법)는 급여 신청가격이 높다고 평가받아 조건부 비급여 판정을 받았다. 건강보험심사평가원은 22일 이 같은 내용의 2차 약제급여평가위원회 논의 결과를 공개했다. 우선 지난해 12월 식품의약품안전처로부터 국내 허가를 받은 ALK 양성 비소세포폐암 치료제 '알룬브릭(브리가티닙) 30, 90, 180밀리그램'의 경우 심평원으로부터 급여 적정성을 인정받았다. 알룬브릭은 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 위한 치료제다.  여기에 백혈병 치료제인 에르위나제주(비엘엔에이치)도 급여 적정성을 인정 받았다. 이에 따라 해당 두 약제는 조만간 국민건강보험공단과 약가협상에 돌입할 것으로 예상된다. 반면, 아스트라제네카의 유방암 치료제인 파슬로덱스(단독요법)와 환인제약의 우울증 치료제 아고틴정 25밀리그램도 조건부 비급여 판정을 받았다. 심평원 측은 "조건부 비급여 판정 약제는 임상적 유용성은 있으나, 신청가격이 고가로 비급여로 평가됐다"며 "급여의 적정성이 있다고 평가된 금액 이하를 제약사가 수용할 경우, 급여 전환이 가능하다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 ALK 양성 비소세포폐암 치료 신약 '알룬브릭'이 국내 처방권에 진입한다. 최근 식약처는 한국다케다제약의 ALK 양성 비소세포폐암 치료제 알룬브릭(브리가티닙)의 허가를 결정했다. 알룬브릭은 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 위한 치료제다. 2017년 4월 미국FDA의 신속 심사를 통해 허가를 받았고, 2018년 11월 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. 한국다케다제약 스페셜티케어 사업부 이지형 전무는 "알룬브릭은 크리조티닙 치료 실패 후 치료할 수 있는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로서 무진행 생존기간 중앙값이 16.7 개월로 확인됐다"고 설명했다. 이번 시판 허가는 크리조티닙으로 치료한 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암 성인 환자 222명을 대상으로 진행된 알룬브릭의 공개형, 다기관 2상 연구인 ALTA 연구 결과에 의거해 이뤄졌다. 주요 유효성 결과 평가 척도는 독립심사위원회(IRC)가 평가한 객관적 반응률이었다. 임상 결과 권장 용량으로 치료 받은 환자들의 객관적 반응률(ORR)이 53%, 반응 지속기간(DOR)은 15.7개월로 나타났다. 안전성 프로파일은 전반적으로 양호한 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 화이자 항암제 사업부가 신규 표적항암제 3종을 선보이며 파이프라인 강화에 나섰다. 최근 두 달 사이에만, ALK 및 EGFR 변이를 타깃하는 폐암 표적치료제 2종과 PARP 억제제 계열 유방암 표적 신약까지 글로벌 허가 문턱을 넘어선 것이다. 특히, ALK 변이 비소세포폐암에 현행 1차약으로 쓰이는 잴코리(크리조티닙)의 후속 신약으로 평가되는 '로라티닙'은 현재 도입을 준비 중인 면역항암제 '바벤시오'와의 병용조합도 주목되고 있다. 관련 업계에 따르면, 화이자제약이 폐암 및 유방암 분야 항암제 신규 파이프라인을 확대하고 있다. 더욱이 이러한 항암 신약의 국내 도입도 저울질 중인 상황. 지난 9월을 기점으로 경구용 비소세포 폐암 치료제 '비짐프로(다코마티닙)'부터 10월 PARP 억제제 계열 유방암 치료제 '탈제나(탈라조파립)'가 시판 허가작업을 마쳤다. 또한 11월 3세대 역형성 림프종 인산화효소(ALK) TKI 제제인 '로브레나(로라티닙)'가 ALK 양성 비소세포폐암에 시판허가를 획득하면서 미국FDA에 승인을 받은 세 번째 신약에 이름을 올렸다. 관건은 2011년에 첫 등장한 잴코리의 후속 주자로 7년만에 진입한 로라티닙의 역할이다. 이번 시판 허가사항을 살펴보면, 로라티닙은 잴코리로 치료를 진행한 이후 증상이 진행됐거나 '알레센자(알렉티닙)' 또는 '자이카디아(세리티닙)' 등의 ALK 저해제로 치료를 진행한 뒤에도 증상 진행을 나타낸 ALK 양성 전이성 비소세포 폐암 환자들에 사용이 가능하다. 무엇보다 알레센자를 비롯한 자이카디아, 다케다 승인 신약인 알룬브릭(브리가티닙) 등의 2세대 TKI제제 사용 후에도 질환이 진행된 환자에 선택 옵션을 늘렸다는데 기대를 모으고 있다. ALK 표적약 '로라티닙' 면역항암제 '바벤시오'와 병용 선택지로 고려 현재 비소세포폐암 환자 중 ALK 양성 환자는 약 3~5% 수준으로 보고된다. 여기서 3세대 TKI인 로라티닙은 면역항암제와의 병용조합으로도 포지셔닝을 꾀하고 있다. 이러한 분위기는 올해 미국임상종양학회(ASCO) 학술회장에서도 비춰졌다. 화이자제약과 머크가 공동 개발 중인 면역항암제 바벤시오(아벨루맙)를 각각 잴코리와 후속주자인 로라티닙 병용 옵션으로 저울질 해 본 것. 결과에서 눈에 띄는 점은, 바벤시오와 잴코리 병용은 내약성에 좋은 점수를 받지 못했지만 바벤시오+로라티닙 병용카드는 유효성과 함께 유의한 안전성 프로파일을 나타냈다는 대목. 특히 일부 결과 객관적 반응률은 46.4%로 나타났다. 한편 해외소식통에 의하면 3세대 TKI로 언급되는 로라티닙의 투여 비용은 한달에 1만 6055달러 수준으로 알려졌다.